|
Что-то накинулись на ранолазин в исследованиях. Вероятно, что-то докажут. Наше отделение участвует в RIVER PCI, где хотят доказать его эффективность у не полностью реваскуляризированных больных. О результатах говорить рано. Размещаю результаты «TERISA» и фрагмент статьи Татарского, где ранолазин представлен как антиаритмик. Саму статью также прилагаю.
Результаты исследования «TERISA»
Эффект Ранолазина у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и стабильной стенокардией были доложены на специальной сессии Американского Колледжа Кардиологов и одновременно опубликованы в Журнале Американского Колледжа Кардиологов.
Пациенты, включенные в исследование, имели среднюю продолжительность СД 7,5 года. Ранолазин снижал количество эпизодов стабильной стенокардии у пациентов с СД 2 типа, которые уже получали 1 или 2 антиангинальных препарата, Пациенты из группы Ранолазина снизили количество эпизодов стенокардии с 6,7 в неделю до 3,8 эпизодов в неделю в конце исследования. В контрольной группе количество эпизодов в конце исследования составило 4,3 эпизода в неделю. (P =0,008).
Использование Ранолазина позволяло пациентам реже использовать нитроглицерин (вторичная конечная точка). В группе Ранолазина пациенты смогли снизить прием сублингвального нитроглицерина с 4,3 до 1,7 раз в неделю. В контрольной группе до 2,1 раз в неделю. Положительный эффект препарата проявлялся тем сильнее, чем выше был уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). К ограничениям исследования, однако, стоит отнести небольшую продолжительность исследования (8 недель) и тот факт, что хотя результаты были статистически достоверными, разница в количестве эпизодов в группе ранолазина и группе сравнения была не очень впечатляющей – только 0,5 меньше эпизодов стенокардии и на 0,4 меньше использования сублингвального нитроглицерина.
Пилотное исследование с Ранолазином по купированию пароксизмальной формы фибрилляции предсердий читайте в журнале Сердце: журнал для практикующих врачей, 2013г., №2
На сегодняшний день наиболее перспективным препаратом для лечения ФП является ранолазин, блокатор множественных каналов. Ранолазин является антиангинальным препаратом, который ингибирует ряд ионных токов,которые важны для генеза трансмембранного сердечного потенциала действия. Первоначально он был разработан как антиангинальный препарат, кроме того, было обнаружено, что он оказывает антиаритмическое действие.
В исследование MERLIN-TIMI 36 [25] было включено 6 560 пациентов с ОКС без элевации ST, которые были рандомизированы либо к ранолазину (внутривенно вначале, затем 1000 мг два раза в день) или к плацебо в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Не наблюдалось значимого улучшения относительно первичных конечных точек смерти и повторных ишемических событий в группе ранолазина, но при непрерывной амбулаторной записи ЭКГ в течение первых 7 дней было отмечено сокращение числа некоторых аритмий, в том числе новых эпизодов ФП: по сравнению с плацебо терапия ранолазином приводила к уменьшению количества эпизодов ЖТ (5,3 % против 8,3 %, р<0,001) и эпизодов наджелудочковой тахикардии (44,7 % против 55 %, p<0,001) и впервые
возникшей ФП (1,7 % против 2,4 %, p=0,08).
Установлено [30], что в желудочках ранолазин ингибирует позднюю фазу внутреннего натриевого тока (поздний INа). Ожидаемый эффект заключается в сокращении продолжительности ПД и уменьшает задержку активации быстрого ретрификационного тока калия (IKr), ожидаемый эффект заключается в удлинении продолжительности ПД. В предсердиях, в дополнение к блокаде позднего INа и IKr, ранолазин замедляет пик потока
Nа-каналов (пик INа), а также имеет определенное воздействие на другие токи, такие как ICаL, INа-Ca, и IKs.
Представляется, что в предсердии ранолазин способенподавлять предсердные тахиаритмии и ФП, и это, вероятно, связано с его многоканальными блокирующими свойствами. Ранолазин вызывает предсердно-селективное,частотнозависимое сокращение параметров в зависимо
сти от функций Na-канала, таких как скорость деполяризации, диастолический порог возбуждения и постреполяризующая рефрактерность [28]. Было отмечено [31], что в миоцитах предсердий пациентов с персистирующей ФП ингибирующий эффект ранолазина на поздние INa был сильнее у пациентов с ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. Ранолазин также подавляет преждевременное сокращение в правом предсердии и снижает диастолическое напряжение в этих препаратах.
У собак ранолазин подавлял триггеры ФП, которые возникали в «муфтах» легочных вен.
Burashnikov с соавт. [32] отметили, что сочетание ранолазина (5 ммоль / л) и дронедарона (10 ммоль / л) в препаратах предсердий с изолированной коронарной перфузией и легочных вен у собак подавляло ФП и предупреждало индукцию ФП в 9 из 10 случаев (90 %), демон
стрируя бoльший эффект в комбинации, чем по отдельности. Было также отмечено теми же авторами, что ранолазин купирует ФП в ацетилхолин-опосредованной модели in vitro: в этом исследовании ранолазин был более эффективен, чем лидокаин в купировании персистирующей ФП и предотвращении индукции ФП [33].
В небольшом исследовании у 7 больных [34] ранолазин был назначен вскоре после начала ФП (500–1000 мг / два раза в день) после прекращения любой другой ААТ и оказался эффективным в поддержании синусового ритма: большинство из этих пациентов имели структурные заболевания сердца и более общепризнанные ААП не применялись. Те же авторы [35] предложили использовать ранолазин в качестве купирующего ФП препарата при использовании тактики «таблетка в кармане».
Ранолазин (2000 мг) давали перорально 18 пациентам с впервые возникшей или пароксизмальной ФП длительностью не более 48 часов: 13 из 18 пациентов восстанавли вали синусовый ритм в течение 6 часов от начала введения, 72 % конверсии частоты сравнивали с другими результатами протоколов «таблетка в кармане». Эти результаты представляются достаточно перспективными, несмотря на относительно небольшой размер этих исследований.
Miles с соавт. [36] сравнили ранолазин и амиодарон в профилактике ФП после АКШ в общей сложности у 393 пациентов, перенесших АКШ (средний возраст 65±10 лет, 72 % мужчины), которые получали либо амиодарон (400 мг до операции, затем по 200 мг дважды в день в течение 10–14 дней) или ранолазин (1500 мг до операции, затем 1000 мг два раза в день в течение 10–14 дней). ФП была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получающих амиодарон, по сравнению с 17,5 % пациентов, получающих ранолазин (р=0,035). Было отмечено, что использование ранолазина было связано со значительным снижением эпизодов ФП по сравнению с использованием амиодарона после АКШ, без значимой разницы в частоте развития побочных эффектов. Несмотря на эти результаты, по мнению Schotten с соавт. [37], необходимо проверить, действительно ли снижение частоты наджелудочковых тахикардий и вновь возникшей ФП во время терапии ранолазином является результатом прямого воздействия на предсердную электрофизиологию благодаря улучшению обмена веществ в предсердиях или улучшению функции ЛЖ, тем самым косвенно сокращая предсердный аритмогенез. В одном из проведенных исследований ранолазина [38], например, было показано, что он предотвращает влияние миокардиальной ишемии, улучшает функцию сердца в ответ на различные стрессорные раздражители по сравнению с новыми ингибиторами оксидантов жирных кислот. Представляется, что эта метаболическая роль ранолазина, возможно, в бoльшей степени связана с ишемической протекцией, чем с ингибированием оксидантов жирных кислот и может играть определенную роль
в защите от аритмии. Кроме того, концентрация препарата, которая требуется для подавления жирных кислот β-оксидантов (>100 μM) намного выше, чем терапевтическая концентрация (<10 μM). Это свидетельствует о том, что ингибирование метаболизма жирных кислот не может объяснить механизм действия ранолазина. В настоящее время считается, что антиишемический эффект в основном обусловлен блокирующим действием ранолазина
на поздний INaL, который прерывает начальный путь ишемического каскада и в конечном итоге предотвращает наиболее высокие звенья «вниз по течению». Вместе с тем сомнения относительно прямых электрофизиологических эффектов ранолазина были развеяны результатами проведенного исследования [39], которое четко показало электрофизиологические эффекты ранолазина в предупреждении и подавлении предсердных аритмий в модели мыши с генетическим синдромом QT. Логично думать, что ранолазин имеет прямое электрофизиологическое влияние в дополнение к метаболическому эффекту, что является полезным в подавлении аритмии.
На сегодняшний день, по мнению ряда исследователей [30], ранолазин обладает антиаритмическим эффектом, влияя на предсердия и желудочки. В желудочках может подавлять аритмию, ассоциированную с ОКС, удлиненным синдромом QT, ХСН, ишемией и реперфузией. В предсердии ранолазин эффективно подавляет предсердную тахиаритмию и ФП. Принципиальный механизм, лежащий в основе антиаритмической активности, вероятно, обусловлен ингибицией позднего INa в желудочках и частотно-зависимой ингибицией пика INa и IKr в предсердии. Краткосрочная и длительная безопасность ранолазина продемонстрированная в клинике, позволяет использовать данный препарат у пациентов со структурными изменениями сердца, с ФП, непосредственно воздействуя на поздний INa.
На экспериментальной модели [32] было продемонстрировано, что подавление ФП можно достигнуть с низкими дозами дронедарона и ранолазина в тех случаях,
когда препараты использовались в комбинации. Авторы исследовали in vitro индивидуальный и комбинированный эффекты препаратов (дронедарон 10 мкмоль / л
и ранолазин 5 мкмоль / л): ранолазин в большей степени увеличивал ЭРПП и ПРР, чем дронедарон. Точно так же ранолазин препятствовал индукции ФП чаще, чем дронедарон (29 % против 17 %). В комбинации дронедарон и ранолазин, вероятно, действуют синергистически, значительно увеличивая ПРР. Показатель успешности предотвращения ФП также был увеличен (9 из 10). К тому же персистирующая ФП была купирована и реиндукциябыла предотвращена в 6 из 10 случаев и в 6 из 6, когда препараты использовались в комбинации. Авторы заключают, что результаты этого исследования подтверждают гипотезу об эффективности комбинации предоминантных блокаторов открытых и инактивированных натриевых каналов, которые могут купировать и предупреждать индукцию и реиндуцию ФП. Представляется, что экстраполяция полученных in vitro результатов в клиническую практику должно проводиться с большой осторожностью. Отсутствие вегетативных и гормональных влияний, которые могут существенно модулировать сердечную электрофизиологию и тем самым
фармакологические реакции на препараты, относится к числу ограничений in vitro препаратов. Кроме того, проведенные эксперименты проводились с использованием «здоровых» предсердий и желудочков, а ФП обычно развивается при наличии структурного и электрического ремоделирования. Предсердное ремоделирование может существенно повлиять на фармакологический ответ.
В то же время сейчас проводится исследование HARMONY (A Study to Evaluate the Effect of Ranolazine and Dronedarone When Given Alone and in Combination
in Patients With Paroxysmal Atrial Fibrillation), в которое будет включено примерно 150 пациентов в 45 центрах в Северной Америке и Европе для оценки эффекта ранолазина и дронедарона в виде монотерапии и комбинации у пациентов пароксизмальной ФП в течение более чем 12 недель лечения. Авторы предполагают, что несмотря на небольшое исследование, полученные результаты могут изменить парадигму медикаментозного лечения ФП.
Кроме того, планируется провести ряд исследований оценки эффективности ранолазина: при удлиненном синдроме QT, при вновь возникшей ФП, при СД, пилотное исследование AVAST у пациентов с желудочковой аритмией, после АКШ, после проведенной электрической кардиоверсии и ряд других.
_________________
Я вас всех люблю, но порядок должен быть!
|
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
